Oxygène métabolisme, ROS

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METABOLISME DE L'OXYGENE ET PRODUCTION DES ROS

Air: 21% de O2 (dioxygène)

Une espèce réactive de l'oxygène (Reactive Oxygen Species: ROS) est un radical oxygéné (O2•-, OH•) ou une molécule pouvant produire des radicaux libres oxygénés (H2O2). A L'opposé, il existe des radicaux libres azotés (RNS).

ROS. Nomenclature

ROS radicaux. Types

L'O2 est une molécule biradicalaire formée de deux atomes présentant sur leur orbitale externe deux électrons non appariés. Il est donc susceptible de capter facilement 1 puis 2 électrons pour être partiellement réduit en O2•- puis en H2O2. Il est ainsi à l'origine de la formation d'espèces réactives oxygénées (Reactive Oxygen Species : ROS).

En chimie, des radicaux libres sont des entités chimiques possédant un ou plusieurs électrons non appariés (électrons célibataires) sur leurs couches externes. Ils sont notés par un point '.'. Ils sont obtenus par rupture de liaisons chimiques. Cela peut arriver dans des cas de hautes températures, radiations ionisantes et ultraviolets. La présence d'un électron célibataire confère à ces molécules une grande instabilité (elles ne respectent pas la règle de l'octet), ce qui signifie qu'elles ont la possibilité de réagir avec de nombreux composés. Si l'instabilité est importante, l'électron libre est rapidement transféré sur une autre molécule. le caractère radicalaire de la molécule ne disparaît pas et l'électron libre peut passer sur d'autres molécules, entraînant des phénomènes d'oxydation en chaîne. C'est typiquement ce qui se passe lors de la peroxydation des lipides.

Formation de radicaux libres secondaires

Le bilan de l’oxydation par l’oxygène moléculaire d’un substrat organique RH est le suivant :
RH + O2 ----> ROOH. C’est une réaction radicalaire en chaînes dans laquelle les atomes d’hydrogène les plus labiles du substrat sont arrachés par des radicaux libres. On peut schématiser le mécanisme de la réaction comme suit :

Amorçage: production de radicaux libres amorceurs A·
A· + RH ---> AH + R·
Propagation: réactions en général très rapides car les radicaux libres sont très réactifs.
R· + O2 ---> ROO· et ROO· + RH ---> ROOH + R·
Terminaison: réactions entre deux radicaux qui conduisent à la formation de produits stables.
R· + R· ---> , ROO· + R· ---> et ROO· + ROO· --->. Tous des produits non radicalaires

Les additifs limitant l’oxydation peuvent intervenir à deux niveaux, à savoir dans la phase d’amorçage ou dans la propagation des chaînes. Ils peuvent aussi simplement consommer l’oxygène dans le milieu limitant l’oxydation : on les appelle alors parfois antioxygènes.
En biologie, le terme de radical libre est utilisé pour désigner les dérivés réactifs de l'oxygène, ou 'espèce réactive oxygénée' (Reactive oxygen species : ROS), ou 'radicaux oxygénés libres' ou 'dérivés réactifs de l'oxygène'. Il s'agit d'une classe spécifique de radicaux. Les exemples sont: le radical superoxyde O2. -, le radical hydroxyle HO., les radicaux peroxyde (ROO.), le radical alkoxyle (RO.) où R est une chaîne carbonée.
Les anions superoxyde (oxygène moléculaire ionisé par addition d'un électron supplémentaire) sont des radicaux libres de durée de vie très brève, sont très toxiques pour les molécules biologiques, en particulier les acides gras polyinsaturés, sur lesquels ils produisent des peroxydations en chaîne.

Comment sont produits les ROS?

Ces espèces chimiques d'oxygène sont très instables et très réactives.

L'anion superoxyde (O2•-) est un radical chargé négativement provenant de la réduction monovalente de l'oxygène moléculaire (O2) qui capte un électron. La dismutation de cet O2•- entraîne la formation d'oxygène fondamental et de peroxyde d'hydrogène (H2O2).

L'H2O2 n'est pas un radical libre au sens propre mais il est extrêmement réactif et possède un fort pouvoir oxydant. De plus, sa capacité à traverser les membranes biologiques fait qu’il peut se retrouver à une grande distance de son lieu de production.

Selon la réaction de Fenton, l'H2O2 se décompose, en présence d'ions ferreux (Fe2+), en un ion OH- et un radical hydroxyle (OH.) [H2O2 + Fe2+ --> OH. + OH- + Fe3+]. Cette reaction s'interrompt rapidement par épuisement du fer ferreux, excepté en présence d'anion superoxyde (O2.-) qui régénère Fe3+ en Fe2+ selon la réaction d'Haber-Weiss [O2.- + Fe3+ --> O2 + Fe2+]. Ainsi, la présence simultanée de peroxyde d'hydrogene (H2O2), d'anion superoxyde (O2.-) et de fer permet la production de radical hydroxyle (OH.).

L'OH•, avec une demi-vie de l’ordre de la nanoseconde, est la plus instable et la plus réactive de toutes les espèces dérivées de l’oxygène. La diffusion limitée de ce radical lui permet de réagir avec de nombreuses espèces moléculaires se trouvant à proximité (protéines, lipides, ADN…) entraînant ainsi de multiples dommages cellulaires. L'OH• apparaît comme l’espèce radicalaire ayant un rôle majeur dans la cytotoxicité des ROS.

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PRODUCTION DES ROS

En condition physiologique, la production de ROS reste faible et ne concerne qu'un faible pourcentage de l'oxygène capté par la respiration.

Les ROS sont principalement générés au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale. Parmi les différents paramètres modulant leur production, la nature des équivalents réduits (NADH,H+ et FADH2) et l'apport en oxygène sont essentiels.

Dans l'organisme, il existe de nombreuses sources de ROS parmi lesquelles:

- Autooxydation des petites molécules (dopamine, adrénaline, flavines et
hydroquinones). Le produit direct de ces auto-oxydations est souvent l'O2•-.

- Xanthine oxydase: Xanthine + 2O2 + H2O ---> Acide urique + 2O2•- + 2H+.

- NADPH oxydase: 2O2 + NADPH ---> 2O2•- + NADP+ + H+ (ex. phagocytes).

- Réticulum endoplasmique lisse: Le réticulum endoplasmique lisse contient des enzymes qui catalysent une série de réactions pour détoxifier les molécules liposolubles et d'autres produits métaboliques toxiques. La plus connue de ces enzymes est le cytochrome P450 qui oxyde les acides gras insaturés et les xénobiotiques, produisant ainsi des ROS.

- Peroxysomes: Les peroxysomes sont une importante source de production d'H2O2 cellulaire. Toutefois, l'H2O2 est utilisé comme substrat de la catalase peroxysomale (enzyme antioxydante) afin de réaliser des réactions de peroxydation d'autres substrats. Ces réactions sont importantes dans le processus de détoxification présent dans le foie et le rein. Seule une faible quantité d'H2O2 produit au niveau du peroxysome pourrait échapper à la catalase.

Organites cellulaires principaux de production de radicaux libre:

	Mitochondrie	Peroxysome	microsome	Cytosol
Foie	15%	35%	45%	5%
Autres organes	45%	30%	20%	5%

D'où vient le superoxyde ?. L’excès de NADH ou d’O2 au niveau des mitochondries peut induire la réduction partielle de l’oxygène en ion superoxyde

Comment mettre fin au processus radicalaire ?. Les radicaux libres peuvent réagir entre eux pour mettre fin au processus radicalaire. C'est notamment le cas entre deux superoxydes (O2-) ou entre le superoxyde (O2-) et le monoxyde d'azote (NO):

--> La réaction superoxyde-superoxyde (dismutation) engendre du peroxyde d'hydrogène (H2O2). En effet, O2- est très oxydant; il peut dismuter en H2O2: 2 O2- + 2 H+ --> H2O2 + O2.

--> La réaction superoxyde-monoxyde d'azote produit du peroxynitrite (ONOO ).

D'autre part, les radicaux libres, étant instables, agiront en prélevant des électrons ou atomes d'autres molécules pour s'associer. Ainsi, ils peuvent attaquer le DNA (ADN), les enzymes, les protéines, les membranes cellulaires, .... Ces attaques peuvent être responsables des états suivants:

* disfonctionnement lors de la réplication de l'ADN (DNA) entraînant des mutations et cancers.
* perturbations au sein des cellules pouvant conduire à leur mort.
* destruction des membranes cellulaires. Ceci peut entrainer le durcissement et l'épaississement des artères conduisant aux crises cardiaques.
* détérioration du collagène et rigidité des tissus.

Ce n'est pas terminé! le Peroxyde d’hydrogène (H2O2) provenant de la dismutation du superoxyde peut former, en présence de sels de fer, le radical hydroxyle (OH.) qui est très oxydant: Fe2+ + H2O2 ---> Fe3+ + OH. + OH- (réaction de Fenton).

Radical hydroxyle (OH.), très oxydant,peux réagir avec des substrats organiques:
R + OH.----> ROH.
ROH. + Fe3+ .. ROH + Fe2+ (produits oxydés stables)
ROH. + ROH. ----> R-R + 2 H2O (produits 'cross-linked')
RH + OH. ----> R. + H2O
R. + O2 ---> ROO. (radical peroxyde)
ROO. + RH ---> R. + ROOH (réaction en chaîne)
ROOH + Fe2+ ---> RO. + OH- + Fe3+ (radical alcoxyle)
les réaction terminent avec des produits de cross-linking comme R-R ou ROOR.

Les ROS. Amis ou énnemis?

Les radicaux libres peuvent être bons et mauvais. Ainsi, les radicaux libres dérivés de l'oxygène peuvent être bénéfiques pour l'hôte.

ROS = 'amis'

La production des ROS est indispensable à l'organisme en participant à divers processus vitaux tels que : la transduction de signaux cellulaires, la régulation des gènes et le fonctionnement de certaines enzymes, la défense immunitaire contre les agents pathogènes et la déstruction par apoptose de certaines cellules tumorales.

Voir --- > Maladie métabolique. Granulomatose chronique et NADPH oxydase.

ROS = 'énnemis'

Lorsqu'elle n'est plus contrôlée par les défenses antioxydantes, la production de ROS entraîne de nombreuses perturbations : c'est le stress oxydant.

Parmi les différents paramètres pouvant moduler cette production de ROS, la nature et la proportion des équivalents réduits ainsi que la concentration en oxygène sont essentielles. Il est possible de modifier les apports en équivalents réduits par les régimes alimentaires et les apports en oxygène par l'hyperoxie.

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